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La thérapie adoptive des cellules T

Percée en immunothérapie : la thérapie adoptive par les lymphocytes T. Classée par l’ASCO comme progrès, cette approche thérapeutique pourrait changer fondamentalement la vie des patients atteints de néoplasies à cellules B autrement réfractaires à la thérapie. Les cellules tumorales utilisent divers mécanismes pour échapper à l’élimination par les cellules du système de défense propre à notre corps. Outre le blocage des points de contrôle immunitaires, certains patients ont désormais à leur disposition une autre approche innovante sous la forme de la thérapie cellulaire CAR-T, qui vise à exploiter notre propre système immunitaire pour reconnaître et combattre efficacement les cellules malignes.

Qu’est-ce que la thérapie cellulaire adoptive ou CAR-T ?

Dans cette thérapie, les propres cellules immunitaires du patient sont génétiquement modifiées de manière à ce qu’elles puissent reconnaître spécifiquement les cellules tumorales. Un mélange de thérapie génique et immunitaire, en pratique, cette reprogrammation fonctionne comme suit : un gène artificiel est inséré dans des cellules T obtenues par leucaphérèse. Ce gène code pour les récepteurs d’antigènes chimériques : CAR, qui reconnaissent des marqueurs de surface spécifiques sur les cellules tumorales. Les cellules T CAR sont d’abord multipliées en laboratoire, puis perfusées au patient. Lorsqu’un récepteur des cellules T CAR se lie à une molécule de surface d’une cellule cancéreuse, il envoie un signal qui déclenche la destruction de la cellule T. Contrairement aux thérapies tumorales classiques, il s’agit d’une thérapie vivante adaptée à chaque patient, qui ne doit être administrée qu’une seule fois, car les cellules T CAR se multiplient alors dans le corps du patient. Ainsi, des effets durables ou même croissants contre les néoplasies sont possibles.

Patients atteints de leucémies auparavant difficiles à traiter, causées par des cellules CAR-T en rémission complète

La première thérapie cellulaire CAR-T : tisagenlecleucel approuvée par la FDA est spécifiquement dirigée contre le marqueur de surface CD19, et convient donc fondamentalement à toutes les néoplasies de la série des cellules B : LLA, myélome multiple, certains lymphomes non hodgkiniens. Les indications sont actuellement, en raison des risques mentionnés dans le dernier paragraphe encore très étroites et réservées à quelques centres spécialisés. Au départ, le traitement n’était autorisé que pour les enfants et les adolescents de moins de 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique réfractaire à la thérapie ou de seconde rechute, LLA à partir de cellules précurseurs B. Cette étude se fonde sur les résultats d’une étude clinique dans laquelle 52 des 63 patients : 82 % étaient en rémission après 3 mois. Après 6 mois, 75 % des cas étaient toujours sans récidive. Toutes les récidives étaient difficiles à traiter et la survie était mesurée en semaines ou en mois. Parmi les traitements standards actuels, les taux de rémission étaient de 20 % avec la chimiothérapie et de 33 % avec le traitement ciblé.

Élargissement du spectre d’indication

L’autorisation a été étendue aux adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL, le plus courant des lymphomes non hodgkiniens) récurrent ou progressif après deux traitements antérieurs. Dans une étude, 59 patients sur 51 sagenlecleucel et 43 % ont bénéficié d’une rémission complète. Au bout de six mois, 79 % n’avaient pas fait de rechute. L’axicabtagene, également dirigé contre les CD19 avait déjà été approuvé comme premier produit à base de cellules CAR-T pour cette indication chez les adultes. Un patient atteint de LLC était indemne de la maladie grâce à une seule cellule CAR-T qui se divisait, après une non-réponse initiale, une activité anti-tumorale a été observée à partir du 50e jour. Au plus fort de sa réponse à la thérapie, 94 de ses cellules T CAR étaient issues d’un seul et même clone. Le patient est en rémission complète depuis ce traitement et les cellules T CAR sont toujours présentes dans son système immunitaire. Les études de ce cas montrent que la réponse semble être liée à la localisation du gène CAR dans l’ADN des cellules T, un point clé qui pourrait améliorer les taux de réponse. D’après les résultats d’études récentes menées sur des patients atteints de LLC, de myélome multiple ou de lymphome folliculaire transformé, il est concevable que ces indications ou d’autres puissent être ajoutées.

L’inconvénient : le taux élevé d’effets secondaires graves à médiation immunitaire

Mais même cette avancée thérapeutique a malheureusement son prix. Le Tisagenlecleucel est disponible par perfusion est probablement la thérapie anticancéreuse la plus chère de tous les temps. Malheureusement, la chance de guérison peut également coûter cher aux patients. Comme toutes les cellules B expriment le CD19 à leur surface, les cellules saines sont également détruites. Bien que la moelle osseuse reproduise à nouveau des cellules B fonctionnelles, il existe un risque accru d’infections graves jusque-là. En outre, près de 50 patients de l’étude ALL susmentionnée ont présenté un syndrome de libération de cytokines : SRC grave, contre 57 % des adultes atteints de LBCL. Cette complication est causée par une tempête de messagers inflammatoires déclenchée par les cellules T CAR et peut être accompagnée de symptômes grippaux, d’une fièvre persistante, d’hypotension, de problèmes respiratoires et de troubles de divers systèmes organiques. Dans les cas graves, les patients ont besoin d’une thérapie respiratoire et de catécholamines ou de médicaments antiépileptiques, et des décès ont été signalés dans d’autres études. Pour éviter cela, les patients reçoivent généralement trois perfusions successives à des concentrations croissantes : 10 %, 30 %, 60 %. Le tocilizumab, qui bloque un récepteur d’interleukine et a permis le rétablissement des symptômes chez 69 patients en deux semaines, a maintenant été approuvé pour l’interception des CRS graves. En outre, diverses complications neurologiques peuvent survenir : environ 15 %, notamment des troubles de la recherche des mots, des troubles de l’élocution, une réduction de la vigilance jusqu’au coma, des délires, des hallucinations et des crises. La plupart de ces symptômes ont disparu d’eux-mêmes et n’ont laissé aucun dommage à long terme, mais d’autres études ont fait état de décès. La FDA met également en garde contre l’insuffisance rénale aiguë, l’hypoxie et l’hypotension. La plupart des effets secondaires sont survenus dans les trois premières semaines suivant le traitement.