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De nouvelles options de traitement pour le cancer du pancréas

Une nouvelle forme de thérapie contre le cancer du pancréas vient d’être testée sur des patients dont la tumeur s’était propagée aux artères. Les médecins de la Mayo Clinic, ont proposé à ces patients atteints d’une forme de cancer jugée inopérable car très avancée, d’inverser la chronologie habituelle du traitement. Ils ont d’abord procédé à une chimiothérapie puis une radiothérapie, ce qui leur a permis ensuite d’être opérés. Existe-t-il des approches thérapeutiques ciblées pour le cancer du pancréas ? Quelles sont les possibilités offertes par l’épigénétique ? Les immunothérapies sont-elles efficaces ? 

Existe-t-il des approches thérapeutiques ciblées pour le cancer du pancréas ?

Quelles sont les possibilités offertes par l’épigénétique ? Les immunothérapies sont-elles efficaces ? Ces questions ont été discutées par des experts lors du symposium “Pancreatic Carcinoma” du congrès de la DGHO à Stuttgart, bien que les perspectives soient plutôt sombres.

Des médicaments ciblés sur le cancer du pancréas

 Il n’existe pas de conducteur pour le carcinome du pancréas qui puisse être traité spécifiquement. Le profil génomique des métastases est également extrêmement stable, de rares facteurs ont été “prometteurs” dans les modèles de xénogreffes, et il n’y a pas encore eu de rapport de cas sur la mise en œuvre dans le cancer du pancréas humain. Les approches immunothérapeutiques ont également été décevantes. Il pourrait y avoir de nouvelles approches chez les patients présentant des mutations germinales, qui, devraient être présentes chez environ 3,5 patients. Les premières données concernant l’inhibiteur PARP Talazoparib ont montré un taux de réponse de 20 % chez 10 patients atteints d’un cancer du pancréas. L’étude de phase III POLO étudie actuellement l’efficacité et la tolérabilité du traitement d’entretien à l’olaparib chez des patients présentant des mutations BRCA dans la lignée germinale et dont le carcinome du pancréas n’avait pas progressé après une chimiothérapie contenant du platine. Weichert voit également un point de départ possible dans les différents sous-types de carcinome du pancréas, qui pourrait être potentiellement pronostique et éventuellement prédictif pour la chimiothérapie conventionnelle.

Approches de la thérapie épigénétique

Les défis du cancer du pancréas sont les suivants : 95% sont des KRAS mutés, la tumeur a un micro-environnement complexe et il n’y a pas de gènes suppresseurs de tumeur qui peuvent être attaqués par des médicaments. Le carcinome du pancréas se métastase tôt, mais les métastases ressemblent à la tumeur primaire, ce qui signifie que la thérapie utilisée jusqu’à présent n’a pas créé une pression suffisante pour les mutations. Les carcinomes du pancréas développent aussi souvent une résistance aux agents thérapeutiques utilisés. En outre, il n’existe que très peu de biomarqueurs qui pourraient être utiles. Cependant, l’épigénétique peut être une approche thérapeutique possible. Les découvertes de l’épigénétique ont montré que les gènes n’ont pas besoin de muter pour déclencher des maladies. Parfois, il suffit que la régulation des gènes dans certaines cellules devienne incontrôlable. Les protéines épigénétiques sont fortement altérées dans de nombreuses tumeurs. Par exemple, bien qu’il n’y ait pas de différence dans les schémas de mutation entre la tumeur primaire et les métastases, une perte de marqueurs d’hémochromatine, qui peut entraîner des changements métaboliques. Un autre exemple est l’activation d’un facteur de transcription central, à savoir Fox A1, qui donne aux tumeurs de nouvelles capacités. Il faut vous attaquer à ces facteurs, malheureusement, cela devient complexe. Parmi les sous-types, Siveke s’intéresse particulièrement au sous-type basal et au sous-type classique, où il voit un fond épigénétique. Les sous-types ne sont pas aussi stables qu’on pourrait le souhaiter. Mais elles changeraient si elles étaient mises sous pression. Mais il dit qu’on ne sait pas encore de quoi cela dépend, mais c’est une première orientation pour une approche thérapeutique. Toutes les stratégies cliniques utilisant des inhibiteurs d’HDAC, tels que le vorinostat, ont été jusqu’à présent décevantes. Cependant, les dosages sont encore complètement flous car plus le dosage est faible, plus les effets épigénétiques peuvent être obtenus et moins l’effet est toxique. D’autres approches sont des combinaisons, par exemple de différentes approches de thérapie épigénétique ou avec l’immunothérapie. 

Stratégies immunothérapeutiques

Les approches immunothérapeutiques dans le traitement du carcinome du pancréas. Dans de nombreuses approches, on tente de rendre une tumeur attaquable, c’est-à-dire de rendre chaud ce qui est considéré comme froid. Mais il s’agit souvent d’études de cohorte. La situation n’est pas non plus claire en ce qui concerne le traitement par les cellules CAR-T. L’enzyme indoleamine, dioxygénase 1 : IDO 1 est principalement exprimée dans les amygdales, le placenta et les lésions inflammatoires. Sa fonction physiologique est la régulation des réactions immunitaires en inhibant les réactions excessives des lymphocytes T. Il catalyse la dégradation du tryptophane en kynurénines, qui inhibent l’activité des cellules T. Les inhibiteurs de l’IDO, par exemple Indoximod pourraient donc convenir comme immunothérapie éventuelle.